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Triplice terapia con Budesonide / Glicopirrolato / Formoterolo fumarato con tecnologia di somministrazione in co-sospensione rispetto a duplice terapia nella malattia polmonare ostruttiva cronica: studio KRONOS


I corticosteroidi inalatori sono stati usati in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica ( BPCO ), ma i potenziali benefici del loro uso nella tripla terapia non sono ben noti.

È stata confrontata l'efficacia di una tripla terapia con corrispondenti doppie terapie in pazienti sintomatici con BPCO da moderata a molto grave, senza necessità di una storia di esacerbazioni.

In questo studio randomizzato, controllato in doppio cieco, di fase 3, sono stati reclutati pazienti da ospedali e Centri di cura in Canada, Cina, Giappone e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 40 e 80 anni, erano fumatori correnti o lo erano stati in precedenza ( con una storia di fumo di 10 o più anni-pacchetto ), avevano una storia clinica consolidata di BPCO ed erano sintomatici per BPCO, nonostante avessero ricevuto due o più terapie di mantenimento inalatorie per almeno 6 settimane prima dello screening.

Sono stati assegnati a caso i pazienti a ricevere Budesonide / Glicopirrolato / Formoterolo fumarato a dosi inalatorie 320/18/9.6 microg ( BGF MDI ), Glicopirrolato / Formoterolo fumarato a dosi inalatorie 18/9.6 microg ( GFF MDI ), Budesonide / Formoterolo fumarato a dosi inalatorie 320/9.6 microg ( BFF MDI ), o polvere secca inalatoria in aperto di Budesonide / Formoterolo fumarato a dosi di 400/12 microg ( BUD / FORM DPI ).

Gli endpoint primari per l'approccio di analisi statistica Europa / Canada erano area sotto la curva di FEV1 da 0-4 ore ( AUC 0-4 ) per BGF MDI versus BFF MDI e BGF MDI versus BUD / FORM DPI per 24 settimane; e cambiamento dal basale pre-dose di FEV1 del mattino per BGF MDI versus GFF MDI e non-inferiorità di BFF MDI versus BUD / FORM DPI ( margine di -50 ml ) per 24 settimane.
I confronti con BUD / FORM DPI sono stati effettuati solo per l'approccio di analisi statistica Europa / Canada.

Tra il 2015 e il 2018, 3.047 pazienti sono stati sottoposti a screening da 215 siti e 1.902 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere BGF MDI ( n=640 ), GFF MDI ( n=627 ), BFF MDI ( n=316 ) o BUD / FORM DPI ( n=319 ).

In 24 settimane, BGF MDI ha migliorato in modo significativo FEV1 AUC 0-4 rispetto a BFF MDI ( differenza media dei minimi quadrati 104 ml, P minore di 0.0001 ) e BUD / FORM DPI ( 91 ml, P minore di 0.0001 ).
BGF MDI ha anche significativamente migliorato il FEV1 pre-dosaggio rispetto a GFF MDI ( 22 ml, P=0.0139 ) ed è stato non-inferiore a BUD / FORM DPI ( -10 ml, P=0.4390 ).

Alla settimana 24, i pazienti nel gruppo BGI MDI presentavano un FEV1 AUC 0-4 significativamente migliorato rispetto ai pazienti trattati con BFF MDI ( 116 ml, P minore di 0.0001 ); c'è stato un miglioramento non significativo nel cambiamento rispetto al basale di FEV1 pre-dose mattutino alla settimana 24 rispetto a GFF MDI ( 13 ml, P=0.2375 ).

Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati nasofaringite ( n=49, 8%, nel gruppo BGF MDI, n=41, 7%, nel gruppo GFF MDI, n=26, 8%, nel gruppo BFF MDI; e n=30, 9%, nel gruppo BUD / FORM DPI ) e infezione del tratto respiratorio superiore ( n=65, 10%; n=38, 6%; n=18, 6%, e n=22, 7% ).
L'incidenza di polmonite è stata bassa ( inferiore al 2% ) e simile per tutti i trattamenti.
Ci sono stati due decessi correlati al trattamento, entrambi nel gruppo GFF MDI.

BGI MDI è risultato efficace, ben tollerato e potrebbe essere un trattamento più appropriato rispetto alle corrispondenti terapie doppie per i pazienti sintomatici con BPCO da moderata a molto grave, indipendentemente dalla storia di esacerbazione. ( Xagena2018 )

Ferguson GT et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 747-758

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